英國變種病毒正「疫苗逃脫」中？醫師：逃脫不了！恐流感化、地下化
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原標：英國變種病毒，正在『疫苗逃脫』（vaccine escape）中？
圖文／黃軒
什麽叫『疫苗逃脫』(vaccine escape)？
當病毒變異到能避開疫苗的全部作用，並繼續傳染人時，就是「疫苗逃脫」
有可能嗎？我們先看一下 COVID19 病毒的突變歷史
COVID19 病毒的突變歷史
突變，是 COVID19病毒日常生活。COVID19 病毒有那麽多的「天線」，主要就是多把的萬能鑰匙，打開人體細胞好讓 COVID19 病毒基因注入，可以複製出更多小病毒。即然是《萬能鑰匙，必需要一直修磨鑰匙》，COVID19 病毒我必需用其修磨工具，叫做「基因突變」。
1.COVID19病毒先在動物中演化
科學界目前主流認為，是先在蝙蝠和穿山甲演化有關。2月初刊登在權威《自然》期刊的研究指出，COVID19病毒與雲南蝙蝠病毒株(RaTG13)的基因排序有 96% 的相似性，相信蝙蝠是 COVID19 病毒的天然宿主。這份研究被廣泛引用，令國際專家們傾向病毒是由蝙蝠身上逐步演化到人類身上。
在3月26日刊登在《自然》期刊研究，再推斷穿山甲可能是中間宿主，其冠狀病毒與新冠病毒的基因相似，特別是其S蛋白受體，「近乎一樣」，其冠狀病毒可能與雲南蝙蝠病毒株(RaTG13)重組而有所演化。推斷穿山甲很可能是 COVID19 病毒的中間宿主。
2.COVID19 病毒在人體中演化
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大約在一年前 COVID19 病毒才感染人類的。在那之後，COVID19 病毒大約一個月突變兩次（約一個月修磨出 2 把新鑰匙），拿今天的樣本去跟當時武漢爆發的病毒比較，中間可能已有 25 次突變。直到現在，COVID19 病毒仍然不斷地嘗試不同的變化來感染人類。之前就發生過類似情況
3.媒體“多報導”傳播的突變
在世界各地的 COVID19 病毒株就已有許多突變，出現多種 COVID19 病毒株。其中有些病毒株，因為成為世界或區域流行的主要 COVID19 病毒株，較常被媒體報導而被大眾認識。
3.a D614G病毒株
例如 D614G 病毒株是目前全世界流行的主要病毒株。早在今年四月便上傳到醫學期刊預印本網站 bioRxiv。研究團隊分析 999 名英國確診住院患者數據，採集病毒樣本進行實驗室分析，發現 G614 傳染力比 D614 強 3~9 倍，且患者體內病毒量更高，因為變種的病毒藏在上呼吸道裡，如鼻、喉嚨等繁殖的速度比原本更快。
研究刊登終在 7 月份登上國際知名期刊《Cell》：原本二月在歐洲流行病毒株為 G614，一個月後大肆蔓延到北美、大洋洲、亞洲，取代部分原本地區的 D614G，成為為普遍傳播的病毒株，顯示 G614 有機會比 D614 更具生存優勢。
通常這些變種 COVID19 病毒，只有能在實驗室分析，通常也會告訢你傳染力增倍（突變 = 修磨出新鑰匙，更易入人體細胞）。但臨床實證研究顯示此 G614 變種病毒：「未有增加病情嚴重程度」。
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3.b B.1.1.7病毒株
依據英國科學家的報告，這一現在命名為 B.1.1.7 的英國病毒株，最初在今年 9 月在英國的肯特郡(Kent)和倫敦地區被發現。隨後，這一病毒株在英國部分地區的新發 COVID19 病例中屢屢出現。
英國科學家發現，被命名為B.1.1.7.的變異病毒株出現了前所未有的17個突變，包括：
14 個氨基酸突變和 3 個蛋白質結構消失
重要的是有 8 個突變點發生在棘蛋白上，包括 N501Y、N439K、Y453F及△69/70等一個名為「N501Y」的變異，改變了病毒棘狀物(spike)的最重要部分：受體結合域(receptor-binding domain)，令它們更容易侵入人體細胞：因為這是病毒棘首先與人體細胞表面接觸的地方。任何使病毒更容易進入人體細胞的變動，都可能增強病毒的毒性。這一突變可以增強刺突蛋白與其受體 ACE2 的結合能力，從而可能提高病毒的感染能力。
什麽叫 D614G、N501Y 變異 ?
COVID19 病毒 S 蛋白是由 1273 個胺基酸組成。
https://twitter.com/CeronLab/status/1340998437429514240/photo/1
「N501Y」的 501 代表原本 S 蛋白的第 501 個胺基酸發生突變（S 蛋白是由 1273 個胺基酸組成），N 代表沒突變之前的胺基酸名稱（N 胺基酸，正式名稱為天門冬醯酸），Y 代表突變後的胺基酸名稱（Y 胺基酸，正式名稱為酪胺酸）。
白話文：在第501個位置發生突變， N > Y ，就叫 N501Y。
同理，什麽叫 D614G？
白話文：在第 614 個位置發生突變， D > G ，就叫 D614G。
以此類推，就知道 N439K、Y453F 在哪個位置，發生突變了？
B.1.1.7.變異COVID19病毒株更高的傳播？
英國研究者的初步研究結果表明，和原始毒株相比，B.1.1.7. 變種新冠病毒株的再生能力要強 70%，代表病毒傳播能力的 R 值（一個感染者平均傳染人數）要高出 0.5~0.7。R 值必須低於 1，新增感染人數才會下降。而新冠病毒的初始 R 值（即不執行任何防疫管控時）大約為 3.5。
事實上，70% 這個估算，先出現在12月18日倫敦帝國理工學院的沃爾茲(Erik Volz)博士的一個演講中。
不過，至今我們仍沒有這個變種病毒傳染力高了多少的「精凖」數字。尚未公開其研究結果的科學家告訴，目前研究數據有的高於 70%，有的則低於該數字。
英國專家研究者同時指出，目前也還沒有明確證據表明新毒株更凶險，或讓患者症狀更嚴重。再次告訢你，傳染力增倍（突變 : = 修磨出新鑰匙，更易入人體細胞）。但臨床實證研究顯示此 B.1.1.7. 變異病毒株：也未有增加病人病情更嚴重。
4.媒體“少報導”傳播的突變
4.a 另一種被稱為【H69 / V70 的變異】中，病毒一小部分棘已經被去除，這種變化之前出現了好幾次，包括之前有關貂被感染病毒的案例。
劍橋大學教授古帕塔(Ravi Gupta)說，實驗證明這種突變將感染力提高了兩倍。同一小組的研究也證實，這變體會降低曾經的感染者血液中抗體抵禦病毒的效力。“但媒體少報導傳播的此突變。”
4.b 另一個名為【P681H 的突變】出現在刺突蛋白的 furin 切割位點。在動物模型中的研究顯示 furin 切割位點可能幫助病毒進入呼吸道的上皮細胞。“但媒體少報導傳播的此突變”。
4.c 還有其他許多突變的病毒株 : 【 A222V】則是在歐洲流行的病毒株，也較少報導。在馬來西亞第 3 波疫情的 85% 個案中，也發現新變種病毒株【A701V】。而該新變種病毒株已在多國出現。“媒體少報導此傳播的突變”。
可能由於沒有變得更危險，或是僅有零星案例，所以就沒被報導而不為人知
COVID19 病毒突變株，是否會實現『疫苗逃脫』(vaccine escape)？
病毒要進化，病毒的基因組發生突變是常見和正常的事，有些病毒基因組的突變會改變病毒的傳播能力和對中和抗體的抗性。這樣是否會實現『疫苗逃脫』(vaccine escape)？
目前答案：否定
A.【了解過去】：229E的冠狀病毒株
近日，美國弗雷德·哈欽森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的進化生物學家 Jesse Bloom 博士的研究團隊在預印本網站 bioRxiv 上發表
一種常見於感冒的某些冠狀病毒是新冠病毒的近親，叫 229E 的冠狀病毒株，與新冠病毒的感染方式非常相似。
這一冠狀病毒株從 1984 年到 2016 年間，在其 S 蛋白序列上造成大約 4% 基因突變。同樣的和英國變種病毒在 S 蛋白的受體結合域(RBD)上，變化可達到 17%。
通過模型推測，由於病毒株的不斷演變，康復者血清對 8、9 年後出現的病毒的中和抗體滴度，才會降低大約 4 倍。不過研究人員同時也發現，有些患者身上獲得的康復者血清，其對 16、17 年後出現的病毒株，仍然保有同樣的抗體中和能力。
B.【知道現在】：B.1.1.7的冠狀病毒株
由於 S 蛋白是由 1273 個胺基酸組成，而 B.1.1.7 上僅有 8 個突變，也就只有 8 個胺基酸突變點，僅佔 0.6%，其他仍有 99.4% 都相同。所以目前設計的疫苗，所誘發的免疫反應，仍能有效對抗變種病毒。
即便發生無效情形，由於現在幾款主流疫苗都是 mRNA 疫苗，這個疫苗技術相較過去的技術，能夠更快速修改疫苗序列以對應突變的病毒株。
所以目前發生突變的新病毒株，不一定都有危險，不需要過度恐慌，但也不能失去戒心。
因為該變種病毒很可能產生具備『疫苗逃脫』功能的突變體。新病毒株正往『疫苗逃脫』(vaccine escape)的路上前進，而似乎已邁出了第一步。這便意味著，我們將處於面對類似於流感化的情況，可能嗎？
C.【預估未來】：逃脫不了，乾脆流感化、地下化、慢性病化
Bloom 博士團隊的研究人員在論文中指出，新冠病毒雖然產生基因突變的速度比流感病毒和 HIV 病毒都要低呢。但是病毒能否通過積累基因突變，對免疫反應產生抗性，逃脫不了，就乾脆流感化、地下化、慢性病化 .....。
以麻疹病毒為例
其中一個關鍵性因素是病毒蛋白能否「耐受」，一直不斷基因突變，而改變了其抗原的特徵。有些病毒蛋白，一旦出現新的基因突變，它自己的蛋白結構也會不穩定或者功能失常，麻疹病毒的表面蛋白就屬於這種類型。
因此，雖然麻疹病毒基因組的突變頻率與流感病毒很相似，但是麻疹病毒的進化，只對抗體中和效力，產生很有限的影響，因為自己也受不了自己的基因一直突變呀。但麻疹病毒依然在人間地下化，人類要有疫苗接種，才能對抗這病毒啊。
以流感病毒為例
流感病毒的血凝素蛋白(HA)，這些 [天缐] ，就像 COVID19 病毒不斷基因突變，新突變不但能夠在蛋白上積累，而且對流感病毒的免疫原性有很大的影響，這也是人類對流感病毒的免疫力不能持久的原因之一。
COVID19 病毒 S 蛋白對新突變的耐受能力，真的和流感病毒更為類似，因此雖然 COVID19 病毒基因突變頻率，和流感病毒比較是較低，仍然可能日後對病毒的抗性產生較大的影響。這就是為什麽大家都常說：COVID19 流感化。
變種病毒，很難逃脫
變種病毒如果要新病毒株正往『疫苗逃脫』(vaccine escape)，通常需要幾年，而不是幾個月的時間，才能進化到使現有疫苗失效的程度。看來，只要大家全球化、全面接種疫苗，COVID19 病毒的氣盛將日將愈衰，會不會慢性病化？地下化？流感化？我們只有等待時間來証實了。
這些期間：
戴上口罩、勤加洗手、保持社安、缺一不可。
延伸閱讀
作者：黃軒醫師（本圖文經黃軒醫師授權轉載，並同意修訂標題，原文標題為 〈英國變種病毒，正在『疫苗逃脫』（vaccine escape）中？〉）
